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Forum

Dossier Gesundheit: Weniger Tierversuche dank Computermodellen, Adrian Heuss, September 2007

Computermodelle können helfen, die Anzahl Tierversuche zu vermindern, beispielsweise in den Gebieten Chemie und Pharma. Diese Technik hat in den letzten 20 Jahren enorme Fortschritte gemacht. Allerdings kennt man heute auch ihre Grenzen besser.

Noch vor zehn Jahren setzten viele Forscher grosse Hoffnungen in Computer: Dereinst sollte es möglich sein, Tierversuche am Computer zu simulieren, anstatt sie am lebenden Tier durchführen zu müssen. Per Mausklick sollte es möglich sein, die Maus als Versuchstier zu ersetzen. Diese Hoffnungen haben sich jedoch zerschlagen: Zwar werden Computer heute routinemässig eingesetzt, und sie können die Anzahl Tierversuche tatsächlich reduzieren - von einem Ersatz ist man aber weit entfernt. Noch sind Versuche am lebenden Tier unerlässlich. Zu komplex sind die Vorgänge im Körper von Mensch und Tier, als dass sie in Bits und Bytes nachgeformt werden könnten. Noch passen Mensch und Tier auf keine Festplatte. Trotz dieser Beschränkung sind Computer im Bereich Tierversuche heute gefragter denn je. Der Grund dafür heisst REACH (REACH steht für Registrierung, Evaluierung und Autorisierung von Chemikalien). REACH ist ein Chemikalientestprogramm der Europäischen Union: Für viele Chemikalien, welche vor 1981 auf den Markt kamen, gibt es nur wenige Daten zu eventuellen Gesundheits- oder Umweltrisiken. Diese Chemikalien bergen daher ein gewisses Risiko für Mensch und Umwelt. Deshalb testet die EU die Chemikalien in den nächsten Jahren. Dazu braucht es Tierversuche.

Die Anzahl der Versuche soll jedoch so tief wie möglich gehalten werden. Die Versuche sollen - wenn immer möglich - durch andere, versuchstierfreie Methoden ersetzt werden. Davon gibt es heute einige. Dahinter steht das 3-R-Prinzip. Dieses Prinzip beschreibt knapp und klar, was bei der Planung eines Tierversuchs zu beachten ist: Tierversuche sollen erstens durch andere Methoden ersetzt werden (replace). Zweitens: Ist der Versuch notwendig und unerlässlich im Sinne des Tierschutzgesetzes, muss die Zahl der benötigten Tiere möglichst tief gehalten werden (reduce). Drittens sollen die schliesslich im Versuch verwendeten Tiere so wenig wie möglich belastet werden (refine).

20 Prozent weniger Tierversuche
Das 3-R-Prinzip spielt bei REACH eine entscheidende Rolle. Insgesamt investiert die EU in den nächsten Jahren 80 Millionen Euro Forschungsgelder in entsprechende Forschungsprojekte. Experten gehen davon aus, dass mithilfe der 3-R-Methoden die Anzahl Versuchstiere innerhalb von REACH um 50 Prozent reduziert werden kann. Weitere 20 Prozent Reduktion werden erreicht durch die Anwendung von Computermethoden.

Wie diese 20-prozentige Reduktion konkret funktionieren könnte, zeigt das Projekt von Angelo Vedani, Professor an der Universität Basel und Spezialist für computer-unterstützte Arzneimittelforschung, Computer-Aided Drug Discovery (CADD). Vedanis Ziel ist klar: Dereinst soll es möglich sein, toxikologische Tests am Computer durchzuführen. Mit solchen Tests wird die Schädlichkeit einer Substanz gemessen. Sie sind gesetzlich vorgeschrieben für Chemikalien, Arzneimittel und Impfstoffe.

CADD wird aber nicht nur im Bereich dieser Toxtests eingesetzt, sondern auch in der Arzneimittelforschung: einerseits um den optimalen Wirkstoff am Bildschirm zu entwerfen und andererseits um Wirkstoffe auf Nebenwirkungen zu testen. Im Interview erklärt Vedani sein Forschungsprojekt.

Herr Vedani, welche Vorteile hat CADD?
Wenn es in der Pharmaentwicklung um die Frage geht, welche 20 Wirkstoffe weiterentwickelt werden sollen, dann können wir aufgrund unserer Voraussagen am Computer sagen, welche man weglassen soll. Wir ersetzen also keinen Tierversuch, aber wir verhindern mitunter schwer belastende Tierversuche.

Welche weiteren Vorteile gibt es?
Ein Vorteil ist die Reproduzierbarkeit der Computermethoden, das heisst, dass Forscher bei einem Test zum gleichen Resultat gelangen werden, egal ob sie in London oder Peking forschen. Das ist bei Versuchen am lebenden Organismus nicht immer der Fall. Wir können einen Wirkstoff innerhalb kurzer Zeit testen. Und Computermethoden sind im Vergleich zu einem Tierversuch kostengünstig. Denn für einen Test braucht es lediglich einen leistungsstarken Rechner und die richtige Software.

Wie genau funktioniert die Methode?
Derzeit umfasst unser System acht wichtige menschliche Rezeptoren (siehe Box), darunter den Androgen-, sowie den Östrogenrezeptor und das Enzym Cytochrom P450. Wir können nun berechnen, wie stark ein Wirkstoffkandidat an einen oder mehrere dieser Rezeptoren binden wird. Ist eine starke Bindung vorhanden, so wird dieser Kandidat aus der Evaluationspipeline ausscheiden, weil er mit grosser Wahrscheinlichkeit Nebenwirkungen hervorrufen wird.

Und wo liegen die Grenzen des Modells?
Diejenigen Substanzen, die in unseren Tests durchfallen, scheiden aus. Das bedeutet aber nicht, dass die anderen damit automatisch keine Nebenwirkungen hervorrufen werden. Es ist gut möglich, dass ein Wirkstoffkandidat an einen anderen Rezeptor binden wird, der nicht in unserer Datenbank ist. Es ist auch möglich, dass sich die Struktur der Substanz im Körper verändert und er daher neue Verbindungen eingehen wird. Solche falsch-negativen Voraussagen versuchen wir derzeit vorab zu erkennen.

Was gibt es noch zu tun?
Derzeit gibt es noch kein einziges In-silico-Verfahren, welches weltweit für die behördlich geforderte Toxizitätsprüfung anerkannt ist. Wir sind nun daran, gemeinsam mit den Zulassungsbehörden die Kriterien festzulegen, welche eine solche Software erfüllen müsste, damit sie eine Zulassung erhält.

Wie können In-silico-Verfahren mithelfen beim EU-weiten Chemikalientestprogramm REACH?
Wir können hier viel beitragen. Viele Umweltchemikalien binden an genau diejenigen Rezeptoren, die wir bereits in unserem System haben. Wir haben also gute Grundlagen, um voraussagen zu können, welche Substanzen schädliche Wirkungen hervorrufen werden. Die EU hat aber noch nicht entschieden, welche Methoden sie anerkennen und benützen wird im Hinblick auf REACH.

Wie Schlüssel und Schloss
Viele Wirkstoffe in Arzneimitteln entfalten ihre Wirkung, indem sie an so genannte Rezeptoren binden. Ein Rezeptor ist ein Protein (Eiweissmolekül), das zum Beispiel an der Oberfläche einer Zelle sitzt und Signale ins Innere der Zelle weiterleitet. Je besser ein Wirkstoff an den gewünschten Rezeptor bindet, umso besser wirkt das Medikament. Je besser ein Wirkstoff an einen Rezeptor bindet, der einen unerwünschten Effekt auslöst, umso höher die Wahrscheinlichkeit, dass der Wirkstoff Nebenwirkungen auslösen wird.

Weitere Informationen: www.forschung3r.ch, www.biograf.ch