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Forum

Dossier Santé: Moins d'expériences sur animaux grâce à des modèles informatiques, Adrian Heuss, septembre 2007

Les modèles informatiques peuvent aider à réduire le nombre des expériences sur animaux. Si cette technique a fait d'énormes progrès au cours des 20 dernières années, on en connaît toutefois aujourd'hui également mieux les limites.

Il y a dix ans encore, de nombreux chercheurs plaçaient de grands espoirs dans l'ordinateur: il devrait être un jour possible - pensaient-ils - de simuler par ordinateur les expériences sur animaux au lieu de devoir les réaliser sur l'animal vivant. D'un simple clic de souris, il deviendrait ainsi possible de remplacer la souris comme animal de laboratoire. Or, depuis lors, tous ces espoirs se sont effondrés: certes, l'ordinateur est aujourd'hui utilisé en routine et il permet de réduire le nombre des essais sur animaux - mais on est très loin de pouvoir les remplacer. Les expériences menées sur l'animal vivant demeurent irremplaçables. Les processus survenant dans l'organisme humain et l'organisme animal sont trop complexes pour que l'on puisse les convertir en bits et en bytes. L'homme et l'animal ne s'adaptent pour l'instant encore à aucun disque dur.

Malgré ces limites, l'ordinateur est aujourd'hui plus que jamais recherché dans le domaine de l'expérimentation animale. Explication du phénomène: le règlement REACH - abréviation de Registration, Evaluation and Authorisation of Chemicals. REACH est un programme test de substances chimiques élaboré par l'Union européenne: en effet, pour de nombreux produits chimiques mis sur le marché avant 1981, on ne dispose d'aucune donnée sur d'éventuels risques pour la santé et l'environnement. Ces substances chimiques présentent donc un certain risque à cet égard. C'est pourquoi, l'UE va tester les produits chimiques au cours des prochaines années. Pour cela, il faut recourir à l'expérimentation animale.

Le nombre des essais doit toutefois rester aussi faible que possible. Chaque fois que cela se peut, les expériences doivent être remplacées par d'autres méthodes ne recourant pas à l'expérimentation animale. Il en existe aujourd'hui quelques-unes. On trouve à l'arrière-plan le principe des 3R. Ce principe décrit de manière claire et nette ce qu'il convient de faire lorsque l'on envisage une expérience sur animaux: d'abord, il faut remplacer les essais sur animaux par d'autres méthodes (replace); deuxièmement, si l'expérience est nécessaire et indispensable au sens de la loi sur la protection des animaux, le nombre des animaux requis doit être maintenu à un niveau aussi faible que possible (reduce); troisièmement, les contraintes imposées aux animaux finalement utilisés dans le cadre de l'essai doivent être aussi peu éprouvantes que possible (refine).

20% d'expériences sur animaux en moins
Le principe des 3R joue un rôle déterminant dans le règlement REACH. Au total, au cours des prochaines années, l'UE investira 80 millions d'euros de crédits de recherche dans des projets en ce sens. Les experts considèrent qu'avec l'aide des méthodes 3R le nombre des animaux d'expérience pourra être réduit de 50% dans le cadre de REACH. Une réduction de 20% supplémentaires sera atteinte par le recours aux méthodes informatiques.

De quelle manière cette réduction de 20% pourrait fonctionner concrètement, c'est ce que montre le projet d'Angelo Vedani, professeur à l'Université de Bâle et spécialiste de recherche pharmaceutique assistée par ordinateur (Computer-Aided Drug Discovery/CADD). Le but d'Angelo Vedani est clair: il doit être un jour possible de réaliser des tests toxicologiques par ordinateur. Ces types de tests permettront de mesurer la toxicité d'une substance. Ils sont exigés par la loi pour les produits chimiques, les médicaments et les vaccins.

Mais la CADD ne doit pas être utilisée uniquement dans le domaine de ces tests toxicologiques, elle doit l'être aussi dans le cadre de la recherche pharmaceutique: d'une part, pour développer sur écran le principe actif optimal et, d'autre part, pour analyser les effets indésirables éventuels liés à la molécule étudiée. Dans l'entretien ci-après, Angelo Vedani explique son projet de recherche.

Monsieur Vedani, quels sont les avantages de la CADD?
Lorsque, dans le cadre du développement pharmaceutique, la question se pose de savoir quelles sont les 20 molécules dont il importe de poursuivre le développement, nous pouvons nous appuyer sur l'ordinateur pour prédire lesquelles il faut abandonner. Nous ne remplaçons donc aucun essai chez l'animal, mais nous empêchons parfois que soient entrepris des essais très contraignants pour lui.

Quels sont les autres avantages?
L'un des avantages réside dans la reproductibilité des méthodes informatiques, à savoir que - dans le cas d'un test - les chercheurs arriveront aux mêmes résultats, qu'ils mènent leurs travaux à Londres ou à Pékin, ce qui n'est pas toujours le cas dans les essais menés sur l'organisme vivant. Nous pouvons en outre tester une molécule en très peu de temps. Et, par rapport aux expériences sur animaux, les méthodes informatiques sont d'un moindre coût. Car un test ne nécessite finalement qu'un calculateur puissant et le logiciel adéquat.

Comment fonctionne exactement la méthode?
Actuellement, notre système porte sur huit récepteurs humains importants (voir encadré), dont le récepteur des androgènes, le récepteur des estrogènes et une enzyme, le cytochrome P450. Nous pouvons désormais calculer avec quelle force une molécule candidate va se lier à l'un ou à plusieurs de ces récepteurs. Si l'on est en présence d'une forte liaison, cette molécule va être éliminée du portefeuille d'évaluation parce qu'elle va très probablement provoquer des effets indésirables.

Et où se situent les limites du modèle?
Les substances qui échouent à nos tests sont éliminées. Mais cela ne signifie pas pour autant que les autres ne vont automatiquement entraîner aucun effet indésirable. Il est parfaitement possible qu'une molécule candidate se fixe à un autre récepteur qui ne figure pas dans notre banque de données. Il est également possible que la structure de la substance se modifie dans l'organisme et forme de ce fait de nouveaux composés. Nous essayons actuellement d'identifier au préalable ce type de prédictions faussement négatives.

Que reste-t-il à faire?
A l'heure actuelle, il n'existe encore aucun procédé in silico qui soit reconnu dans le monde entier pour les études de toxicité exigées par les autorités. Nous travaillons actuellement à définir en commun avec les autorités d'homologation les critères auxquels devrait satisfaire un tel logiciel pour obtenir une autorisation.

Quelle peut être la contribution des procédés in silico dans le cadre du programme de tests de substances chimiques REACH à l'échelle de l'UE?
Notre apport peut être ici très important. De nombreux produits chimiques nocifs pour l'environnement se lient précisément aux récepteurs que nous avons déjà dans notre système. Nous disposons donc de bonnes bases pour prédire quelles sont les substances qui auront des effets nocifs. Mais l'UE n'a pas encore décidé quelles sont les méthodes qu'elle va reconnaître et utiliser dans le cadre du programme REACH.

Comme la clé et la serrure
De nombreuses molécules médicamenteuses déploient leur activité en se liant à des «récepteurs». Un récepteur est une protéine située, par exemple, à la surface d'une cellule, et qui transmet des signaux à l'intérieur de cette dernière. Plus une molécule se lie fortement au récepteur souhaité, plus le médicament va s'avérer efficace. Mais plus une molécule se lie fortement à un récepteur qui provoque un effet indésirable, plus la probabilité est grande que cette molécule entraîne des effets indésirables.

Informations complémentaires: www.forschung3r.ch, www.biograf.ch