Dienstag, 2. Dezember 2003, 10.30 bis ca. 13.00 Uhr
Kornhausforum, «Mediensaal», Kornhausplatz 18, CH-3000 Bern 7
1. Transgene Tiere in der Paraplegieforschung: unersetzliche Krankheitsmodelle auf dem Weg zur klinischen Anwendung
Prof. Dr. Martin E. Schwab, Direktor Institut für Hirnforschung, Universität Zürich und Departement für Biologie, ETH Zürich
Ziel der biomedizinischen Grundlagenforschung ist, eingehende Kenntnisse über die Mechanismen im gesunden und im kranken Organismus zu erhalten. Das Verständnis der molekularen Mechanismen bildet dabei die Grundlage, um beispielsweise Ursachen von Krankheiten aufzudecken, mögliche Ansatzpunkte für Therapien zu erkennen und in der Folge neue Behandlungsmöglichkeiten zu entwickeln. Die Umsetzung von Erkenntnissen aus der Grundlagenforschung in klinische Anwendungen erfordert Untersuchungen an physiologischen Systemen wie Zellkulturen und ganzen lebenden Organismen.
Im Institut für Hirnforschung ist meine Gruppe an der Regeneration von Nervenfasern nach Verletzungen des Zentralnervensystems (ZNS), also des Rückenmarks und Gehirns, interessiert. Bis vor 20 Jahren galt das Dogma, dass beispielsweise nach einer Querschnittlähmung die Nervenfasern im Rückenmark nicht mehr auswachsen können und für Betroffene keinerlei Aussicht auf Heilung bestände. Wir fragten uns deshalb: Worin unterscheidet sich das zentrale vom peripheren Nerven-system (PNS), wo verletzte Nervenfasern wieder auswachsen können? Ende der Achtzigerjahre entdeckten wir ein Protein, Nogo, welches das Wachstum verletzter Nervenfasern im ZNS hemmt und das nur im ZNS vorkommt - ein erster Hoffnungsschimmer also, und ein möglicher Anhaltspunkt für eine Therapie.
Wir konnten zuerst in Zellkultur (in vitro) zeigen, dass Nervenfasern von Nogo am Wachstum gehindert werden, sobald wir jedoch einen spezifisch gegen Nogo gerichteten Antikörper dazugaben, die Nerven ungehindert auswuchsen. Zellkulturexperimente sind jedoch nur begrenzt aussagekräftig, da sie ein künstliches bzw. isoliertes System darstellen und die zahlreichen und komplexen Vorgänge zwischen verschiedenen Geweben und Organen nicht repräsentieren. Um die vielversprechenden Resultate aus den in vitro Experimenten in klinisch relevante Daten umzusetzen, mussten wir sie in einem lebenden Organismus bestätigen. Diese Vorschrift gilt weltweit in der pharmazeutischen und biomedizinischen Forschung, wobei sowohl Tierart wie auch Anzahl Tiere vorgeschrieben ist, bevor mit klinischen Prüfungen begonnen werden darf. Es müssen sowohl die Wirksamkeit als auch die Verträglichkeit der Wirkstoffe in Tierversuchen bestätigt werden.
In unserem Fall wurde das Auswachsen von Nervenzellen im Rückenmark nach einer Läsion (Verletzung) erst bei erwachsenen Ratten untersucht. Dabei fügten wir den Tieren eine Verletzung im Rückenmark zu; gleichzeitig behandelten wir die verletzte Stelle über längere Zeit mit dem anti-Nogo- Antikörper. Wir konnten zeigen, dass die Tiere in Abhängigkeit von der Zeit in Verhaltenstests signifikante Fortschritte beim Gehen, Greifen etc. machten. Bei der histologischen Analyse der Läsionsstelle waren zudem Nervenfasern zu sehen, die über diese Stelle hinauswuchsen. Somit hatten wir den Nachweis erbracht, dass der anti-Nogo-Antikörper sowohl in vitro als auch in vivo das Auswachsen der regenerierenden Nervenfasern des ZNS ermöglichen kann. Dieser Nachweis war unerlässlich, um unserem Ziel, eine Anwendung beim Paraplegiker, näher zu kommen.
Seit den Achtzigerjahren können transgene Tiere gezüchtet werden. Dabei werden Mäuse genetisch so verändert, dass sie z.B. ein bestimmtes Gen in allen Körperzellen nicht mehr enthalten (knock-out), oder aber dass dieses Gen zu einem bestimmten Zeitpunkt in der Entwicklung aktiviert werden kann oder nur in ganz bestimmten Zelltypen vorkommt. Solche Tiermodelle sind für uns wertvoll, beispiels-weise zur Erforschung der Wirkung von Nogo-A auf das periphere Nervensystem, wo das Nogo-Protein normalerweise nicht vorkommt. Wir möchten unter anderem verstehen, ob Nogo in der Peripherie das Auswachsen von Nervenzellen nach einer Verletzung (z.B. eines Beinmuskels) verhindern kann. Gleichzeitig können wir das Verhalten der Knock-out-Mäuse mit demjenigen normaler Tiere vergleichen und Erkenntnisse über weitere molekulare Unterschiede zwischen PNS und ZNS gewinnen.
Der Vorteil der Forschung mit transgenen Tieren ist einerseits, dass wir mit einem lebenden System arbeiten, bei dem das komplexe Organsystem funktioniert und Auswirkungen nicht nur isoliert gemessen werden. Andererseits können wir molekulare Mechanismen ein- und ausschalten und dabei gewisse menschliche Krankheiten "imitieren". Bei unseren transgenen Mausmodellen können wir die Fortschritte beim Gehen direkt beobachten und beispielsweise in histologischen Schnitten analysieren, was auf zellulärer Ebene passiert ist. Solche Untersuchungen sind wegweisend für die Klinik.
Bevor ein Wirkstoff wie der Nogo-Antikörper bei Menschen angewendet werden darf, muss so verlässlich wie möglich sichergestellt sein, dass keine unvorhergesehenen Nebenwirkungen auftreten. Diese grösstmögliche Sicherheit ist nur mit Tierversuchen zu erreichen. Ähnlich wie beim Nachweis der Wirksamkeit sind wir bei der Sicherheit des Nogo-Antikörpers stets versucht, die Anzahl der Tiere und ihr Leiden minimal zu halten und arbeiten nach der 3R-Strategie von Russel und Burch.
Ratten und Mäuse sind anatomisch und physiologisch ähnlich wie Menschen, jedoch nicht gleich. Unterschiede sprechen aber nicht gegen Tierversuche, denn diese sind oft die einzige Möglichkeit, um die Wirksamkeit einer Therapie zu unterstreichen und das Risiko von toxischen Nebenwirkungen im Voraus auszuschliessen.
Koordinaten
Institut für Hirnforschung
Universität und ETH Zürich
Winterthurerstrasse 190
CH-8057 Zürich
Tel.: +41 1 635 33 30
Fax: +41 1 635 33 03
E-Mail:
schwab@hifo.unizh.ch
Internet: www.hifo.unizh.ch
Curriculum vitae
Geboren am: 11. April 1949 in Basel
Zivilstand: verheiratet (seit 1972) mit Ruth Handschin Schwab, Künstlerin
Nationalität: Schweizer, Bürger von Basel-Stadt und Gals BE
Schulen und Ausbildung
1968 Maturität, Realgymnasium Basel
1969 - 1972 Studium der Zoologie (mit Botanik und Chemie als Nebenfach) in Basel
1972 Diplom in Zoologie, Universität Basel
1973 Dr. phil., Universität Basel
1978 Habilitation als Privatdozent im Fach Zell- und Neurobiologie, Universität Basel
Anstellungen und wissenschaftliche Laufbahn
1972 - 1973 Assistent-Doktorand, Zoologisches Institut der Universität Basel
1974 - 1978 Assistent, Abteilung Pharmakologie (Prof. Hans Thoenen),
Biozentrum der Universität Basel
1978 - 1979 Research Fellow, Dept. of Neurobiology, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA
1979 - 1985 Wissenschaftlicher Mitarbeiter, Abteilung Neurochemie, Max-Planck-Institut für Psychiatrie, Martinsried/München
1985 - 1995 Extraordinarius für Hirnforschung und Co-Direktor am Institut für Hirnforschung der Universität Zürich
seit 1995 Ordinarius für Hirnforschung
seit März 1997 Professur für Neurowissenschaften an der ETH Zürich
seit Oktober 1998 Präsident des Leitungsausschusses des Zentrums für Neurowissenschaften der Universität und der ETH Zürich
2. Die Bedeutung von (transgenen) Versuchstieren und Tierversuchen in der pharmazeutischen Forschung und Entwicklung
Prof. Dr. Paul Herrling, Leiter Corporate Research, Novartis International AG, Basel
Tierversuche sind ein wichtiger Bestandteil in der Medikamentenforschung und -entwicklung.
Dank der Fortschritte der Molekulargenetik kommen hierbei seit einigen Jahren mehr und mehr so genannte "transgene" Tiere zum Einsatz, weil sie es erlauben, Krankheitsmechanismen zu erforschen und bessere Tiermodelle menschlicher Krankheiten darstellen: Sie ermöglichen homologe Modelle dieser Krankheiten anstatt der bisher angewandten Analogie-Modelle. Damit führen diese Tiermodelle zu einer verbesserten Voraussagbarkeit für den Menschen. Generell versteht man unter transgenen Organismen Lebewesen, deren Erbgut durch einen gezielten technischen Eingriff verändert worden ist. Solche Eingriffe können entweder neues, arteigenes oder artfremdes Erbgut in den Zellkern einbringen (der so genannte "additive Gentransfer").
Bei der Einbringung neuen Genmaterials kann man kann die Aktivierung der Gene im gesamten Organismus herbeiführen, oder aber gezielt darauf hin wirken, dass das Gen nur in ganz spezifischen Zelltypen, zum Beispiel Blut- oder Hirnzellen, aktiv ist.
Bei der Deaktivierung vorhandener Gene (auch als "Gendeletion" bezeichnet) werden so genannte "Knock-out"-Tiere erstellt. Hierbei können entweder ganze Gene oder aber lediglich einzelne funktionelle Abschnitte eines Gens ausgeschaltet werden. Mit dieser Methode werden vor allem Krankheiten untersucht, die auf dem Defekt eines einzelnen Gens beruhen, so genannte monogene Erbkrankheiten.
Viele Krankheitsbilder kann man allerdings erst verstehen, wenn man den ihnen zugrunde liegenden genetischen Defekt im Zusammenspiel des komplexen Gesamtorganismus untersucht. Höhere Lebewesen bestehen aus einer Vielzahl verschiedener Zellen, die unterschiedliche Funktionen ausüben können. Diese Zellen bilden wiederum komplexe Organe und Gewebe, welche sich gegenseitig beeinflussen (zum Beispiel hat die Funktion der Leber einen weitreichenden Einfluss auf den Gesamtorganismus). Zum Verständnis der molekularen Hintergründe einer Krankheit muss man den pathologischen Prozess im gesamten, funktionierenden Organismus untersuchen und analysieren. Transgene und Knock-out-Tiere eröffnen erstmals die Möglichkeit, die Funktion einzelner Gene innerhalb des komplexen Zusammenspiels eines Organismus zu erfassen.
Viele wichtige Erkenntnisse in der Forschung wurden durch transgene Tiermodelle gewonnen. Maus-modelle waren entscheidend am Verständnis des Immunsystems beteiligt. Durch Überexpression eines oder mehrerer Gene in transgenen Tieren konnten die Krankheitsprozesse einiger Krebsarten oder auch der Alzheimerschen Krankheit besser verstanden werden. Bei der Alzheimer-Erkrankung waren transgene Tiere unerlässlich bei der Auswahl der Amyloid-Hypothese aus einer Vielzahl von Alternativen.
Viele dieser Tiermodelle haben bereits zu zahlreichen neuen Erkenntnissen im Bereich der biologischen und medizinischen Grundlagenforschung geführt. Sie sind daher für die pharmazeutische Forschung unerlässlich.
Wie alle pharmazeutischen Firmen nutzt auch Novartis die Möglichkeiten und Erkenntnisse der Forschung an und mit transgenen Tieren bei der Entdeckung pathologischer Mechanismen und Entwicklung neuer Substanzen im Interesse von Patienten und Gesellschaft. Die absolute Mehrzahl der Tiere sind dabei transgene Mäuse.
Die Fortschritte bei der genetischen Veränderung von Tieren werden von vielen kritisch betrachtet. Ohne sie wären wir aber nicht in der Lage, kausale Therapien für schwere Krankheiten zu entwickeln, und wir sind der überzeugung, dass diese Versuche im Verhältnis zum menschlichen Leiden der betroffenen Patienten und ihrer Angehörigen gerechtfertig sind.
Koordinaten
Novartis International AG
WSJ-200.204
Postfach
CH-4002 Basel
Tel.: +41 61 324 62 84
Fax: +41 61 324 21 41
E-Mail:
paul.herrling@group.novartis.com
Internet: www.novartis.com
Curriculum vitae
Professor Paul Herrling ist seit November 2002 Leiter Corporate Research bei Novartis. Daneben ist er Vorsitzender des Boards des neu gegründeten Novartis Institute for Tropical Diseases in Singapur, ein langfristiges Engagement von Novartis zur Förderung der medizinischen Forschung auf dem Gebiet der progressiven Infektions- und Parasitenkrankheiten, für die bis anhin wenig Forschungsgelder zur Verfügung standen.
Weiter hat Paul Herrling die Aufsicht über das Friedrich Miescher Institut in Basel inne und ist Board-Mitglied des Genomics Institute der Novartis Research Foundation in La Jolla, Kalifornien sowie weiterer Forschungsinstitute.
Vor seiner gegenwärtigen Position war Paul Herrling Leiter der weltweiten Forschung von Novartis Pharma und gehörte dem Pharma Executive Committee (PEC) an. In dieser Position leitete er die Integration der Forschungsorganisationen von Sandoz und Ciba-Geigy nach deren Fusion zu Novartis im Jahre 1996. Viele Elemente der neuen Forschungsstrategie des Konzerns gehen auf ihn zurück.
Paul Herrling trat 1975 in die Sandoz Pharma ein und war in verschiedenen Positionen in der Forschung von Sandoz in Basel und Wander in Bern tätig. Im Jahre 1985 wurde er Leiter des Sandoz Forschungsinstituts in Bern sowie Leiter der Abteilung für vorklinische ZNS-Forschung bei Sandoz Pharma in Basel. Im Jahre 1992 wurde er zum Leiter der Vorklinischen Forschung von Sandoz Pharma in Basel ernannt und 1994 zum Leiter von Corporate Research.
Zugleich ist Paul Herrling Professor für Biopharmakologie und Arzneistoffwissenschaften (Drug Discovery Science) an der Universität Basel und Full Adjunct Professor am Harold Dorris Neurobiological Institute des Scripps Research Institute in La Jolla, Kalifornien. Er erwarb seinen Doktortitel 1975 an der Universität Zürich und war "Post-doctorate fellow" am Neuropsychiatric Institute der University of California in Los Angeles (UCLA).
Neben seiner vielseitigen wissenschaftlichen Publikationstätigkeit gehört Paul Herrling auch verschiedenen leitenden Organen an: dem Board of Trustees der Novartis Foundation in London, dem Board of Trustees der Fondation Maison de la Chimie in Paris. Er ist Direktor von Chiron, Emeryville, Kalifornien, und vom Joint Scientific Council SCRIPPS in La Jolla, Kalifornien.
3. Die Würde der Kreatur - ethische Überlegungen zu Tierversuchen
Prof. Dr. theol. Alberto Bondolfi, Vize-Direktor Centre Lémanique d'Éthique, Universität Lausanne
Die Diskussion um das ethisch angemessene Verhalten den Tieren gegenüber hat in letzter Zeit kaum an Intensität abgenommen. Ganz in Gegenteil: Sie wird mit der Einführung weiterer Differenzierungen weiterhin intensiv gepflegt.
Grundlegende Differenzen in der Weltanschauung bleiben bestehen: Einige Philosophinnen und Philosophen sowie Theologinnen und Theologen gehen von einer Vorstellung aus, in welcher der Mensch im Mittelpunkt der Natur steht. Andere hingegen lehnen es ab, eine Hierarchie unter den Lebewesen anzunehmen. Trotz dieser grundlegenden Differenzen wird in normativer Hinsicht von praktisch allen Teilnehmerinnen und Teilnehmer der Diskussion die Position vertreten, dass man Tiere nicht quälen sollte, und dass das Leiden der Tiere zu minimieren ist.
In letzter Zeit haben sich Verfahren der Genveränderung bei Tieren sowohl in der Forschung als auch in der Nahrungsmittelindustrie etabliert. Diese Praktiken haben die ethische Diskussion um neue Argumente und Gegenargumente bereichert. Dabei wird der Frage der Legitimität der Veränderung der genetischen Ausstattung eines Tieres besondere Aufmerksamkeit geschenkt. Eine solche Veränderung wird von vielen Bürgerinnen und Bürger als eine ungerechtfertigte Wesensmanipulation des Tieres wahrgenommen und bewertet.
In der Tat geht es bei der Genmutation kaum um eine "Wesensveränderung" des Tieres. Falls man dies behauptet, würde man eine biologische mit einer ontologischen Begebenheit verwechseln. Unter diesem Fehlschluss leidet leider die heutige Auseinandersetzung um die Genmutation, wo immer sie vorgeschlagen bzw. praktiziert wird. Ein genetische Mutation muss sicherlich von Fall zu Fall auch ethisch legitimiert werden, sie soll aber nicht als eine Wesensveränderung wahrgenommen werden.
Neben dieser grundlegenden Einstelllung zur Genmutation soll eine solche Veränderung auch abhängig vom jeweiligen Kontext wahrgenommen und beurteilt werden. Leider trägt die heutige Auseinandersetzung der Verschiedenartigkeit des Kontextes, in dem eine Veränderung des tierischen Genoms unternommen wird, ungenügend Rechnung. In der Tat variert die ethische Bewertung einer genetischen Veränderung stark je nach spezifischem Zusammenhang. Transgene Tiere im Dienste der medizinischen Grundlagenforschung oder der klinischen Anwendung haben eine viel grössere moralische Plausibilität als kommerzielle Versuche mit dem Ziel, Fleisch billiger anbieten zu können.
Darüber hinaus verursachen verschiedene Genmutationen auch verschiedene Befindlichkeiten beim entsprechenden Tier. Einige Mutationen sind für das Wohlbefinden des Tieres praktisch irrelevant. Andere hingegen können das Wohlbefinden des Tieres stark beeinträchtigen und in einigen Fälllen sogar eine artgerechte Existenz verunmöglichen. Je nach Situation wird man eine andere ethische Beurteilung eines Projektes vornehmen müssen. Dies geschieht in unserem Land - rechtlich garantiert - durch die Arbeit der entsprechenden Ethikkommissionen.
Über diese operationellen Aspekte der Problematik hinaus muss man auch die Bedeutung der genetischen Veränderung für die Wahrnehmung von Leben überhaupt kritisch erörtern. Das Kriterium der "Würde der Kreatur" wird an dieser Stelle oft erwähnt. Dieser Sprachausdruck suggeriert zu Recht, dass Tiere nicht einfach Sachen, sondern empflindliche Lebenwesen sind und insofern auch schutzbedürftig sind. Zugleich ist die Sprachformel "Würde der Kreatur" auch eine Quelle für viele Missverständnisse, da die Kategorie der Würde für spezifisch menschliche Belange in die philosophische und theologische Diskussion eingeführt worden ist. Sie ist im Kontext der Tierrechte nur in einem analogen Sinn zu gebrauchen und anzuwenden.
Koordinaten
Centre Lémanique d'Éthique
Universität Lausanne
Bâtiment de Provence
CH-1015 Lausanne
Tel.: +41 21 692 38 63
Fax: +41 21 692 38 65
E-Mail:
alberto.bondolfi@dtheol.unil.ch
Internet: www.unil.ch/cle
Curriculum vitae
Jahrgang: 1946
1965 - 1971 Studium der Philosophie und der Theologie an der Universität Freiburg i.Ue.
1977 Promotion zum Dr. theol.
1971 - 1977 Assistent am moraltheologischen Institut der Universität Freiburg i. Ue.
1979 - 2001 Oberassistent am Institut für Sozialethik der Universität Zürich
1996 Privatdozentur an der Hochschule in Luzern
2001 Leiter der Arbeitsstelle für den Ethikunterricht an der medizinischen Fakultät der Universität Zürich
seit 2002 Professor für Ethik an der Universität Lausanne (Centre Lémanique d'Éthique)
1990 - 1996 Präsident der Schweizerischen Gesellschaft für biomedizinische Ethik
1995 - 1999 Präsident der Europäischen Gesellschaft für ethische Forschung (Societas Ethica)
Mitglied der Nationalen Ethikkommission (NEK)
Mitarbeit am Gesetzesentwurf "Forschung am Menschen" beim Bund
Zahlreiche Publikationen u.a. im Bereich der Ethik, insbesondere der biomedizinischen Ethik.
© 2010
, Postfach, 3000 Bern 14 - Tel.: +41 31 356 73 84, Fax +41 31 356 73 01
Letzte Änderung: 2007-03-19 14:19:00
