Bei vielen erblichen Krankheiten liegt das Problem tief in den Genen: Ein einzelner «falscher Buchstabe» in der DNA kann schwere Stoffwechselstörungen oder degenerative Erkrankungen auslösen. Neue Verfahren wie das Base Editing versprechen, solche Fehler gezielt zu korrigieren. Doch eine entscheidende Frage blieb bislang offen: Wo im Körper wirkt die Gentherapie tatsächlich und in welchen Zellen?
Ein Forschungsteam der Universität Zürich hat darauf nun eine Antwort gefunden. In Zusammenarbeit mit Partnern aus Kanada und den USA entwickelte es eine Methode, die zeigt, wo im Gewebe das Erbgut erfolgreich verändert wurde. Die Technik, in situ sequencing genannt, wurde kürzlich in der Fachzeitschrift Nature Biomedical Engineering vorgestellt und gilt als wichtiger Schritt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Gentherapien künftig noch besser zu bewerten.
Ein Fenster in die Zellen
In situ sequencing ermöglicht es Forschenden, die molekularen «Fussabdrücke» der Genbearbeitung direkt in Gewebeproben sichtbar zu machen, ohne diese zerstören zu müssen. Die Methode kombiniert moderne Mikroskopie mit bildbasierter Sequenzierung. Einzelne RNA-Moleküle, die die genetische Veränderung verraten, werden in ihrer natürlichen Umgebung erfasst. So lässt sich erstmals mit hoher räumlicher Auflösung erkennen, welche Zellen tatsächlich editiert wurden und wo im Organ die Therapie aktiv war. Bisher war die Analyse der Geneditierung nur als Durchschnittswert über das gesamte Gewebe möglich.
Erfolgreicher Einsatz im Gehirn und in der Leber
In Experimenten an Mäusen und Makaken (nichtmenschliche Affen) prüften die Forschenden die neue Technik an zwei Organen, die für Gentherapien besonders interessant sind: Dem Gehirn und der Leber. Dabei zeigte sich, dass sich sogenannte Base-Editoren, die gezielt einzelne Nukleotide im Erbgut verändern, vor allem in Nervenzellen aktivierten, während Astrozyten weniger häufig betroffen waren. In der Leber zeigten die Analysen, dass fast alle funktionellen Zonen, von der Nähe des Gefässsystems bis hin zu den stoffwechselaktiven Bereichen, gleichmässig bearbeitet wurden.
Professor Gerald Schwank fasst die Bedeutung der Ergebnisse zusammen: «Unsere Daten zeigen, dass sich räumliche Editiermuster von der Maus bis zum Makaken robust erfassen lassen. Das verkürzt die Brücke zur Klinik, weil wir schon präklinisch sehen, ob die richtigen Zelltypen in den relevanten Organzonen erreicht werden.»
Darüber hinaus wiesen die Forschenden nach, dass die Therapie auch nach mehrfacher Anwendung stabil und sicher blieb. Dazu setzten sie RNA-codierte Base-Editoren ein, eine ähnliche Technologie wie bei den bekannten mRNA-Impfstoffen. Bei wiederholter Gabe blieb die Bearbeitungseffizienz konstant, und es traten keine schädlichen Immunreaktionen auf.
Bedeutung für die Zukunft der Gentherapie
Mit der neuen Methode könnten Forschende in Zukunft besser verstehen, wie und wo Gentherapien im Körper wirken. Die präzise Kartierung von Editierungen im Körper hilft, Therapieansätze gezielt zu optimieren und unerwünschte Effekte frühzeitig zu erkennen. In situ sequencing erlaubt es zudem, die räumliche Verteilung der bearbeiteten Zellen bei unterschiedlichen Krankheitsmodellen zu vergleichen, etwa zwischen Gehirn, Herz und Leber. Damit wird die Methode zu einem wichtigen Verbindungsglied zwischen Grundlagenforschung und klinischer Praxis und hilft, Gentherapien präziser und sicherer zu gestalten.
Grenzen und nächste Schritte
So vielversprechend die Methode ist, sehen die Forschenden auch Herausforderungen. In situ sequencing hängt von der Aktivität der Zielgene ab. Wenn ein Gen nur wenig genutzt wird, sind die Editierungen schwerer nachweisbar. Auch der technische Aufwand bleibt hoch. Die Bildaufnahme und Datenauswertung erfordern spezialisierte Systeme und Software. Dennoch ist das Potenzial gross genug, dass in situ sequencing in Zukunft zum Standardwerkzeug für die Qualitätskontrolle von Gentherapien werden könnte.
Die Studie zeigt, wie stark die Schweiz in der biomedizinischen Spitzenforschung vertreten ist. Mit Innovationen wie der in Zürich entwickelten in situ sequencing-Technologie trägt sie dazu bei, Gentherapien sicherer und präziser zu machen und bringt die Vision personalisierter Medizin einen Schritt näher. Denn nur wenn wir verstehen, wo die Genbearbeitung stattfindet, können wir sicherstellen, dass sie auch die gewünschten Effekte bewirkt.
Referenzen
1. Janjuha, S., Haenggi, T., Chamberlain, T.C. et al. Spatial profiling of gene editing by in situ sequencing in mice and macaques. Nat. Biomed. Eng. 19. September 2025. DOI: 10.1038/s41551-025-01512-7
(Bild: Google DeepMind / Unsplash)
